来氟米特

　　来氟米特（Leflunomide，爱若华）是美国FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶以减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤则在晚G1期起效。因此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。

　　国内外已对上千例类风湿关节炎患者进行了多中心随机双盲对照临床研究，结果证明，该药在用药1年内减缓骨侵蚀及关节的保护作用优于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但长期的治疗效果尚待进一步的观察。来氟米特可通过抑制破骨细胞的作用而减少类风湿关节炎的骨吸收。临床研究发现，一般在应用来氟米特后6-12个月可使患者的骨吸收率恢复至正常。

　　来氟米特的副作用主要有乏力、上腹不适、恶心、头晕、皮肤搔痒、皮疹、脱发及可逆性肝酶升高。与环磷酰胺、环孢菌素A等免疫抑制剂相比，来氟米特的副作用较少。且严重不良反应少，一般不出现肺间质纤维化。患者对来氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶，与甲氨喋呤相似。

　　最近，有人将来氟米特用于系统性红斑狼疮病人的治疗，结果发现，多数（8/11）患者的临床症状得到改善。但是，本研究病例较少，来氟米特对系统性红斑狼疮的治疗作用尚需进一步临床试验的评价。

　　恩利

　　恩利（Enbrel，Entanercept）是一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNFa受体融合蛋白。它是由TNFa受体蛋白的膜外区与人IgG1的Fc段融合蛋白构成的二聚体。Enbrel可结合血清中的可溶性TNFa及TNFb，并由此阻断二者与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。Enbrel含934个氨基酸，分子量为150kd，其半衰期为115小时。

　　国外已完成的几个多中心随机双盲对照研究证明，慢作用抗风湿药治疗无效的类风湿关节炎患者经Enbrel治疗后有肯定的效果。临床观察发现，类风湿关节炎患者的美国风湿病学会（ACR）20%有效率在50-75%，关节肿痛的缓解率达52-61%（5-7）。Enbrel的副作用仅见轻度注射部位反应。

　　Infliximab

　　Infliximab（RemicadeTM, CA2）是美国Centor药厂生产的一种人鼠融合TNFa单克隆抗体。该抗体可变区（Fab’）为小鼠蛋白，而恒定区（Fc）则为人的蛋白序列。因此，其抗原性较小。Infliximab可特异性结合可溶性及膜结合型TNFa，从而抑制TNFa引起的免疫及炎症反应。

　　研究发现，活动性类风湿关节炎经Infliximab治疗，4周后79%有效，（标准为关节肿痛、晨僵等6项指标），而对照组仅8%有效。最近的一项临床研究发现，对MTX治疗无明显疗效的类风湿关节炎患者加用Infliximab治疗可明显改善患者的病情，ACR 20%有效率达59%，而在MTX加用安慰剂组仅有17%。该研究共观察了428例类风湿关节炎患者，Infliximab不仅使类风湿关节炎患者的关节肿痛、晨僵缓解，还减低了患者血清中类风湿因子及CRP的水平。同时，该研究还发现Infliximab可明显减缓类风湿关节炎患者关节滑膜的破坏，40-55%的类风湿关节炎患者的关节破坏程度减轻。这些结果提示在Infliximab治疗期间滑膜损伤得到了修复。

　　临床观察发现，Infliximab使类风湿关节炎患者的上呼吸道的感染、鼻炎、咽炎及头痛的发生率增加。该制剂引起的其它不良反应还有腹泻及头晕等。迄今的报道提示，Infliximab并未增加肿瘤的发生率。

　　安必丁

　　安必丁（Artodar ，iacerein, 双醋瑞因）是一种新的白介素（IL）-1抑制剂。安必丁的作用机制包括：（1）抑制IL-1的活性；（2）抑制滑膜组织中IL-1的合成；（3）抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；（4）阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；（5）促进胶原及氨基多糖的合成；（6）抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。

　　目前，本药主要用于治疗骨关节炎，很可能对类风湿关节炎亦有治疗作用，但尚在试验阶段。安必丁对骨关节炎的有效率在72-83.3%，不良反应较少。最近的一项对研究证明，安必丁对缓解关节的肿胀、疼痛及改善晨僵和关节功能等均明显优于安慰剂。有研究发现，安必丁可促进骨关节炎患者软骨的形成。在常规剂量时的不良反应主要是腹泻，而其它不良反应如头痛、恶心及疲乏等的发生率与安慰剂组相比无明显差异。 迄今未见安必丁引起严重不良反应的报道。
安必丁缓解关节症状的作用发生缓慢而持久。一般在用药4周后起效，在停药2-3月内仍有治疗作用。因此，许多研究认为安必丁具有药物贮存效应（Carryover）的特点。该制剂不影响磷脂酶A、环氧合酶及脂氧酶的作用。因此，非甾类抗炎药常见的副作用在安必丁中较少发生。有研究认为由于该药有保护胃粘膜的作用，所以，可与非甾体抗炎药联合应用。

　　骁悉

　　骁悉（Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）是一种新型的免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5’磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤的合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达。

　　骁悉对系统性红斑狼疮的治疗效果主要表现在以下3方面：（1）改善系统性红斑狼疮患者的全身表现，如发热、关节炎等；（2）抑制狼疮性肾炎的进展。临床研究发现，骁悉2g/d联合强的松可使81%的狼疮肾炎缓解，与环磷酰胺2-5mg/kg/d联合强的松的效果相仿。然而，闭经及白细胞减少等不良反应仅见于环磷酰胺组，而未在骁悉治疗组出现。在激素及常规环磷酰胺无效的红斑性狼疮肾炎的治疗中，骁悉联合激素的治疗效果远优于甲基强的松龙联合环磷酰胺冲击的治疗效果。同时SLAM活动指数明显下降，并可降低血肌酐水平。一般认为骁悉对控制狼疮肾炎的效果优于环磷酰胺，且有逆转肾血管病变的作用。另有研究发现，骁悉对膜性肾病有效，并有助于减少激素的用量。（3）抑制系统性红斑狼疮的T细胞、B细胞增殖及异常免疫反应。已经证明，骁悉可显著减少系统性红斑狼疮肾炎者肾组织内淋巴细胞（如CD68）的浸润、IC沉积，减低ANA、dsDNA抗体、ANCA、SIL-2r、TNFa的滴度，并可使C3及C4水平升高。

　　骁悉对IgA肾病的治疗作用优于强的松，骁悉治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高，其改变程度优于强的松治疗的患者。

　　临床观察发现，骁悉的不良反应主要有恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转氨酶增高等，但比较少见，发生率远低于环磷酰胺。

　　普乐可复（FK506）

　　泰克立姆（Tacrolimus）即 FK506。商品名为普乐可复。该制剂是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代谢产物，其结构与大环内酯类抗生素相似。该药主要作用于淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组织胺释放的作用。
泰克立姆于1989年开始应用于肝移植，之后相继用于治疗白塞病、Crohn氏病及类风湿关节炎等。最近的一项临床观察发现，泰克立姆对顽固性类风湿关节炎有显著的治疗效果。但是，由于病例数尚少，泰克立姆对类风湿关节炎的治疗效果及安全性尚待更多病例的观察。

　　TCR及HLA-DR4/1多肽

　　多年来HLA-DR4/1多肽能否用于类风湿关节炎的治疗一直受到人们的关注。最近，Clair 等在一项随机双盲对照研究中将DR4/1多肽用于类风湿关节炎，取得了肯定的治疗效果。但其确切的治疗效果及安全性尚需要进一步研究。

　　近年来，TCR多肽疫苗已试用于类风湿关节炎的治疗，并取得了较好的疗效。研究者认为TCR-Vb疫苗可能是一种有效的类风湿关节炎生物治疗的药物。

　　我国的类风湿关节炎患者的TCR-Vb亚型不同于西方人，上述TCR多肽IR501并不一定完全适用于我国的类风湿关节炎患者。

　　其它

　　除前述制剂外，尚有多种其它新的免疫及生物制剂正处于不同的研究阶段。在近几年内可能会有较大进展。这些制剂包括Rapamycin，IDEC-131，CD28单抗，CII胶原多肽，基因治疗及HLA-DRb1疫苗等。